1965年，Tyrrell等用人胚气管培养方法，从普通感冒病人鼻洗液中分离出一株病毒，命名为B814病毒。随后，Hamre等用人胚肾细胞分离到类似病毒，代表株命名为229E病毒。1967年，Mclntosh等用人胚气管培养从感冒病人中分离到一批病毒，其代表株是OC43株。1968年，Almeida等对这些病毒进行了形态学研究，电子显微镜观察发现这些病毒的包膜上有形状类似日冕的棘突，故提出命名这类病毒为冠状病毒。1965年，Tyrrell与Bynoe利用胚胎的带有纤毛的气管组织首次培养出冠状病毒，此病毒在电子显微镜下可见如日冕般外围的冠状，因此被称为冠状病毒（Coronaviridae）。1975年，病毒命名委员会正式命名冠状病毒科。目前所知，冠状病毒科只感染脊椎动物，与人和动物的许多疾病有关。自1980年在德国召开第一届国际冠状病毒讨论会以来，日益受到医学、兽医学和分子生物学家的广泛重视。特别是2003年全球SARS事件之后，各类研究开始快速增长，不少国内外的研究机构和企业成为研究和产业的主导力量。

一、全球领军研究机构

1 中美荷机构霸占冠状病毒研究前十，香港大学是该领域顶尖机构

选取Web of Science平台SCIE（科学引文索引数据库）作为主要的文献数据来源，以“冠状病毒”及其各个属为主题，文献类型限定为“Article”“Review”和“Letter”，共检索到1997年至今的13991条记录（检索日期：2020.2.12）。

从近20余年的研究状况看，中国和美国是国际上研究冠状病毒最为积极的地区。其中，中国在机构层面更是领先，香港大学、中国科学院、香港中文大学、中国农业科学院四家机构在论文数量上列于全球机构的前5位；美国同样有4家机构在论文数量上进入前十，排名在5～9位。此外，荷兰的两家机构乌得勒支大学和莱顿大学也进入前十，表明于欧洲地区，荷兰机构在冠状病毒研究中居于前列。

从前十机构的论文质量看，篇均被引数最高的是荷兰的莱顿大学，高被引论文数较多的是中国香港的两所大学以及美国过敏和传染病研究所。其中中国香港大学高被引论文数最多，篇均被引数也达到55.69次，排在十所机构的第二位，进一步表明香港大学在冠状病毒研究方面量与质都达到了国际顶尖水准。 

2欧美研究较早持续性强，中国机构近年强势

在将近20年的时间里，十大机构的研究并不等速。2003年SARS爆发之前，相关的研究集中在美国和荷兰，这些机构虽然每年发表的论文数量并不多，但在冠状病毒并没有引起特别关注时就开始了相关研究。2003年之后，随着SARS疫情发展，全球都开始关注起冠状病毒的研究，2004年前十机构发表的论文数量达到顶峰。此时，中国的4家大学和研究所才逐渐在冠状病毒的研究中显示出强大实力。香港大学从2003年起，近20余年几乎年年发表数排在第一，中国科学院常年紧随香港大学，而中国农业科学院在本世纪初的研究数量并不多，但近5年内研究数量也赶超中国科学院，近3年更是超过了香港大学。在SARS之后，全球冠状病毒的研究有所回落，在2009年之后的十年时间内，有关冠状病毒的研究维持在每年100～150篇左右论文。

图1 十大机构研究发展趋势

3 病毒和基因成为共同研究重点，各机构存在差异聚焦点

十大机构在研究方向上几乎都对病毒进行了深入研究，但在研究内容上也有一些差异。十大机构中对于病毒学的研究都非常重视，与之相关的基因组研究也较多，这两个领域作为研究的基础，得到了足够的重视。

此外，各家机构的侧重点也略有不同。香港大学在SARS期间开展了大量的病毒学研究，其不仅分离出SARS冠状病毒，还对病毒传染源开展了研究。其首先分离出SARS病毒的一篇论文在SCIE中已被引1438次。之后香港大学围绕SARS、禽流感、中东呼吸症等的病毒学与免疫学的研究也得到了广泛认可。

中国科学院和荷兰莱顿大学较多的从生物化学层面进行研究。如中国科学院在SARS期间报道了SARS-CoV主要蛋白酶在不同pH值下的晶体结构以及与特定抑制剂的复合物。蛋白酶结构有一个可以被描述为增强的丝氨酸蛋白酶的折叠，但是在活性部位有一个Cys-His。这一系列的晶体结构首次揭示了SARS病毒中任何蛋白质的pH依赖性构象变化，以及一种意想不到的抑制剂结合方式，为合理的药物设计提供了结构基础。

香港中文大学和加拿大多伦多大学对于流行病学研究较多，其中香港中文大学更关注于诊断等方法。香港中文大学在SARS期间报告了138例疑似SARS在香港医院爆发期间的临床、实验室和放射学特征。还研究了SARS疫情传播方式、传染途径等，对于冠状病毒防预起到了重要作用。

乌得勒支大学和北卡罗来纳大学则更多关注于微生物层面，乌得勒支大学的研究将二肽基肽酶4（DPP4，又称CD26）鉴定为hCoV-EMC的功能性受体，并研究了DPP4的抗体及相关表达等，有助于了解新出现的人类冠状病毒的发病机制和流行病学，并可能有助于制定干预策略。

中国农业科学院的研究主要对动物进行试验研究，其对动物进行病毒调查可以很容易地记录已知和新病毒的传播，有助于发现新出现的病毒，并对其致病性和人畜共患病潜力进行前瞻性评估。

美国疾病控制与预防中心对预防控制相关内容进行了多种研究，对传播途径等特别重视。其在SARS期间对SARS病毒在飞行传播中的风险进行特别研究，结论认为SARS的传播可能发生在感染者在症状期乘坐的飞机上。研究结果对后续降低传染风险具有重要指导作用。

二、全球领军产业机构

1 欧美机构居于前列，公司是主要机构类型

从专利角度分析冠状病毒所涉及的产业机构，与学术研究机构形成较大差异。产业层面的十大机构不是研究机构的天下，而是集合了企业、政府、研究机构在内的多种机构类型。其中，企业成为了主要机构类型。在前十机构中，企业占据了7席，主要为生物医药公司，也均为国际知名的跨国企业。其中仅有3M创新公司作为防护用品和相关设备的企业进入前十。政府性的机构为美国卫生与公共服务部，研究机构包括美国加州大学和中国农业科学院。从机构类型分布可以发现，目前冠状病毒相关专利的主要集中点在于制药、疫苗等治疗预防领域，其次才是防护和公共预防等。

从国家看，欧美是目前冠状病毒研究的主要国家。由于国际上多数的大型生物医药公司均为欧美公司，因此，这个结果并不意外。从前十机构看，生物医药公司的力量主要集中在欧洲，如诺华、阿斯利康、葛兰素史克、罗氏和勃林格英格翰5家欧洲公司，美国仅默沙东一家生物医药公司进入前十，表明欧洲在药物开发等生物医药研究方面具有集团优势。美国的分布比较广，既有生物医药企业默沙东，也有防护用具与设备的3M，其政府美国卫生与公共服务部也积极参与到研究中，此外，加州大学的雄厚研究力量使得美国在冠状病毒的研究多处开花。中国仅中国农业科学院进入前十，相对实力弱于欧美。

从专利质量看，美国3M创新公司的专利被引数最高，英国葛兰素史克排名第二，瑞士诺华排第三，这三家企业的篇均被引数高于其他机构，表明企业的专利质量更高。此外，欧美机构的整体专利质量也明显较高，而中国农业科学院的专利质量则明显偏低。

     此外，我们根据国家知识产权中心开发的新型冠状病毒感染肺炎防疫专利信息共享平台，统计了冠状病毒的治疗与诊断方面的重要专利（检索时间：2020.2.15）。在这些重点专利中，中国机构占据了重要地位，这些中国机构均为研究机构，其中湖南大学的专利申请量最高，而上海的中国科学院上海药物研究所是上海唯一进入前十的机构。国外机构多为企业，美国吉列德公司仅次于湖南大学，该公司为中东呼吸症研发的治疗药物瑞德西韦（Remdesivir）对武汉新型冠状病毒也可能有作用，目前正在进行临床试验。

2 2003年后发展快速，2011顶峰后持续回落

从发展历史看，最早申请冠状病毒专利的是欧美的企业，包括3M创新公司、葛兰素史克、罗氏和默沙东。在早期的专利中，生物医药企业公开了一些化合物专利，但基本在上世纪70年代之后才真正提到药物用于呼吸道等的治疗用途。3M公司早期专利主要涉及纺织布材料。总体来看，上世纪90年代开始，冠状病毒的专利申请才真正开始起步，2003年SARS病毒之后专利申请量有了明显上升，在2011年达到了申请量最高点。之后的研究过程中，专利申请量开始逐年下降，2018年基本回落到2003～2005年的水平。表明在SARS的研究高峰之后，各个机构的研究力量有所减弱。与学术论文不同，这些机构在近十年的专利量并不是维持在一定水平，而是逐年下降，反映出产业界对冠状病毒的持续性不够。

图2 10大机构专利发展趋势

3基础研究是多数机构研究重点，企业和研究机构重点有差异

十大机构较多的都将微生物实验室研究作为重要研究领域之一，这也是研究冠状病毒药物和疫苗的基础，因此，相关专利数量也是最多。

生物医药类的企业更关注于药物开发，涉及冠状病毒的多为呼吸道药物、消炎药和抗病毒药，因此，包括阿斯利康、葛兰素史克、罗氏公司均在这些领域投入较多力量。而抗病毒疫苗方面研究的较多的是诺华和勃林格英格翰公司。3M公司则主要研究接触皮肤类的防护材料和抗病毒防护的研究。

在研究类机构中，更多地关注于核酸、基因序列方面的研究，加州大学和中国农业科学院申请的专利更多侧重此方向。而美国卫生及公共服务部对于核酸的研究较多。

三、上海应对冠状病毒的对策建议

通过以上对全球主要机构的学术论文和专利申请分析，可以发现在冠状病毒研究方面，学术研究和产业研究方面存在着一定差异，学术研究在持续性、研究重点上都与产业机构有着区别。中国目前在学术研究上有着一定实力，但在产业方面与国外有着较大差距。上海则在这两方面均不占优，需要进一步集中力量加强研究。

1 以持续性的学术研究来提升影响力

观察学术研究机构的发文量与发文趋势，可以发现排名前列的机构在2003年SARS之后就开始了持续性研究。如香港的两所大学，在SARS期间因为疫情原因进行了许多相关研究，在SARS之后，他们并没有转变方向，而是进行了持续性研究，不仅是SARS病毒研究，而且对其它一些重要的冠状病毒都会开展相关研究，每年保持发表相当数量的研究成果。在17年的时间里，他们形成了多个研究团队，也成为了国际上冠状病毒研究的主要力量。因此，针对一个主题的持续性研究有助于研究成果的积累，从而在该领域内形成知名度和影响力。目前，上海在冠状病毒的研究中复旦大学发文量最高，但仅排在第24位。从持续性看，复旦大学从2003年开始也一直有相关研究，但数量较低，说明复旦大学的研究重点并不偏向于冠状病毒。因此，如果集中更多力量进行冠状病毒或相关领域的持续性研究，可能也会如香港大学一样形成更强的自身影响力。

2 企业寻找突破点提升能力

从企业层面看，中国企业在专利层面落后于国外较多，在专利前十的机构中，中国上榜的中国农业科学院是研究型机构，在新型冠状病毒治疗方面进入前十的中科院上海药物所也是研究性机构。因此，中国企业在治疗药物、用具等方面与国外都有着较大差距。在整体实力上，中国企业的发展还需要更多时间。由于药物等开发需要大量财力、人力和时间，中国企业在此方面的突破短时间内很难有成效。相对于新药开发，一些诊断方法和用品反而更容易形成优势，如这次武汉冠状病毒的检测试剂盒开发，国内一些企业就在短时间内开发了多种产品。1月24日，上海之江生物科技股份有限公司研发的2019新型冠状病毒核酸检测试剂盒通过了上海市医疗器械检测所的检验，成为我国法定检验机构检定合格的首个新型冠状病毒检测产品；1月26日，该产品获得国家药品监督管理局颁发的国内首个医疗器械注册证。上海在冠状病毒检测方面走在了国内外前列。因此，上海企业可以寻求诊断等易于突破的研究点率先攻关。

3 国际国内合作加快研究步伐

此次武汉冠状病毒中，国内外专家、医疗团队、企业相互合作共同努力，在疫情中起到了很大作用。放眼全球，合作已成为重要趋势。一些影响力大的论作均是由多国、多机构、多团队共同努力的结果。前十学术机构的主导与参与论文比例多在2∶1到1∶1之间，体现了合作融合研究的良好效果。上海机构在现今形式下，应更多的与国内外知名高校、企业或团队合作，由参与到主导，逐步形成自身核心竞争力。

 

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文章出处： 上海情报服务平台www.istis.sh.cn

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